Mattia Pascal è il protagonista e il narratore del romanzo, che scrive la propria storia nella vecchia biblioteca di Miragno, il suo paese, su consiglio dell’amico don Eligio Pellegrinotto. Rimasto orfano di padre a quattro anni e mezzo, cresce con la madre e il fratello Roberto, detto Berto, in una famiglia agiata, mentre l’amministratore Batta Malagna ne divora il patrimonio. Da giovane è uno scioperato allegro e impulsivo, con un occhio storto e un corpo massiccio. Coinvolto negli intrighi di Malagna e della vedova Pescatore, è costretto a sposarne la figlia Romilda, mentre anche Oliva, la giovane moglie di Malagna, aspetta un figlio da lui. Rovinato, vive con una suocera che lo detesta e si adatta a fare il bibliotecario, finché nello stesso giorno gli muoiono la madre e la figlioletta.
Disperato, fugge da Miragno con cinquecento lire mandate dal fratello e, capitato per caso a Montecarlo, vince alla roulette una grossa somma. Durante il viaggio di ritorno apprende che nella gora del mulino della Stia è stato ripescato un cadavere, riconosciuto dalla moglie e dalla suocera come il suo. Decide di approfittarne: si rade barba e baffi, prende il nome di Adriano Meis e si inventa un passato. All’inizio si sente leggero e libero, ma presto scopre che senza documenti non può avere una casa, un lavoro, degli affetti. A Roma, in una camera d’affitto in casa Paleari, si innamora di Adriana, si fa operare l’occhio, viene derubato da Papiano e non può denunciarlo; offeso da un pittore spagnolo, non può neppure battersi in duello, perché i padrini vorrebbero sapere chi è. Allora inscena un secondo suicidio, lasciando cappello e bastone sul parapetto di un ponte sul Tevere, e torna a essere Mattia Pascal.
Il ritorno, però, non gli restituisce la vita di prima. A Miragno scopre che Romilda si è risposata con Pomino e ha una bambina; rinuncia a riprendersela e si accorge che per strada nessuno lo riconosce, perché nessuno pensa più a lui. Va a vivere con la vecchia zia Scolastica, torna tra i libri della biblioteca e ogni tanto va a vedere la tomba dello sconosciuto sepolto con il suo nome. All’inizio del racconto il nome era l’unica cosa che sapesse di certo; alla fine anche questa certezza è perduta: «Mia moglie è moglie di Pomino, e io non saprei proprio dire ch’io mi sia.» Mattia ha provato a vivere fuori dalle forme della società e ne ha scoperto l’impossibilità, ma non riesce più a rientrarvi; a chi gli chiede chi sia risponde soltanto: «Io sono il fu Mattia Pascal.»