Federigo Borromeo è l’arcivescovo di Milano, uno dei personaggi storici del romanzo. Manzoni gli dedica un intero capitolo biografico, che si apre con un giudizio netto: «Federigo Borromeo, nato nel 1564, fu degli uomini rari in qualunque tempo». Pur disponendo di una grande ricchezza e di una condizione privilegiata, conduce una vita frugale e dedicata allo studio e alla carità, e mette i suoi mezzi al servizio degli altri: fonda la Biblioteca Ambrosiana, fa raccogliere libri e manoscritti in mezza Europa, fino al Libano e a Gerusalemme, e li mette a disposizione di chiunque voglia studiare, cosa rara per quel tempo.
Nella vicenda entra quando è in visita pastorale in un paese vicino al castello dell’Innominato. Accoglie il signore con gioia e senza timore, lo abbraccia e lo accompagna nella conversione, poi manda don Abbondio a liberare Lucia insieme a lui. Qualche giorno dopo chiede conto al curato del matrimonio mancato e lo rimprovera con severità, ricordandogli che chi accetta il ministero sa di essere mandato come un agnello tra i lupi: «E non sapete voi che il soffrire per la giustizia è il nostro vincere?». Alla fine del colloquio riconosce anche la propria debolezza di uomo, e trasforma il rimprovero in un invito al pentimento.
Durante la carestia organizza a proprie spese l’assistenza ai poveri di Milano, facendo percorrere la città da sacerdoti accompagnati da facchini carichi di cibo e di vesti, e quando i contadini tornano ai campi regala a ciascuno una moneta e una falce per la mietitura. Durante la peste rifiuta di allontanarsi dalla città e dà a tutti l’esempio; resiste a lungo alla richiesta di una processione con il corpo di san Carlo, ma alla fine deve cedere alle insistenze. Il narratore non ne nasconde i limiti, come il fatto di non essere del tutto immune dalla credenza negli untori, ma ne fa il modello del pastore che mette l’autorità e i beni al servizio dei deboli, in contrasto con don Abbondio e con i potenti del romanzo.