Zeno Cosini è il narratore del romanzo: un triestino benestante, ormai anziano, che su consiglio del suo psicoanalista, il dottor S., mette per iscritto i ricordi della propria vita. Figlio di un commerciante i cui affari sono diretti dall’amministratore Olivi, ha studiato legge, poi chimica, poi di nuovo legge, senza concludere, e in città tutti dicono che non fa niente. La sua malattia più evidente è il fumo: da ragazzo ruba gli spiccioli al padre per comprare le sigarette, e da adulto annota su libri e quadri le date di innumerevoli ultime sigarette, in un ciclo infinito di buoni propositi e di ricadute.
La morte del padre, quando Zeno ha trent’anni, gli toglie ogni fiducia nel futuro: «Lui morto non c’era più una dimane ove collocare il proposito.» Al Tergesteo, la Borsa di Trieste, conosce Giovanni Malfenti, che ammira come un secondo padre, e decide di sposare una delle sue quattro figlie. Corteggia la seria Ada, che gli preferisce l’elegante Guido Speier; la stessa sera, respinto da Ada e poi da Alberta, chiede la mano ad Augusta, la sorella strabica che non aveva mai considerato, e lei accetta. Con sorpresa si scopre innamorato della moglie, ma presto prende come amante Carla, una ragazza povera che studia canto, e vive la relazione tra rimorsi e nuovi propositi finché lei lo lascia per sposare il suo maestro. Lavora poi nella ditta del cognato Guido, ne segue con un misto di affetto e di rivalità gli errori e, dopo la sua morte, riesce a recuperare in Borsa metà del denaro perduto; nella frenesia degli affari, però, segue il funerale sbagliato e manca alla sepoltura dell’amico.
L’ultimo capitolo è un diario scritto tra il 1915 e il 1916. Zeno ha abbandonato la cura, che giudica inutile, e rifiuta la diagnosi del dottore; la guerra lo separa per un periodo dalla famiglia, e lui si mette a comprare ogni genere di merce, con grandi guadagni. Proprio negli affari trova la convinzione di stare bene: «Io sono guarito!» Zeno è il più riuscito degli inetti di Svevo: debole, bugiardo con gli altri e con sé stesso, capace di trasformare ogni sconfitta in un racconto ironico. Proprio perché non si adatta mai del tutto sopravvive a chi sembrava più forte di lui, e la sua riflessione finale sulla malattia dell’umanità intera allarga la storia privata a un giudizio sulla civiltà moderna.